Überwachen von Kühlketten

Werden bestimmte Produkte falschen Temperaturen ausgesetzt, ist die Produktqualität nicht mehr gewährleistet. In der pharmazeutischen, kosmezeutischen und Nahrungsmittelindustrie ist dies sogar noch wichtiger, da das Leben von Verbrauchern aufgrund von Temperatureffekten auf Produkte/Inhaltsstoffe, wie Zersetzung, beeinträchtigte Wirkung/Geschmack und Verderben, in Gefahr geraten kann.

In der Pharmaindustrie wurden Vorschriften erlassen, um die Patienten zu schützen und sichere und wirksame Produkte mit gesicherter Qualität zu liefern. Im Rahmen der Produkt-Risikobetrachtung wird, neben anderen Parametern, der Temperaturbereich definiert, der zur Gewähr der Produktqualität erforderlich ist.

In the pharmaceutical industry regulations have been put in place to protect the patients and to deliver quality-assured, safe and effective products. The temperature range, along with other parameters, to ensure product quality is defined during the product risk assessment.

Eine lückenlose Kühlkette ist eine ununterbrochene Reihe von Lager- und Verteilungsvorgängen, bei denen ein vorgegebener Temperaturbereich eingehalten wird. Falls die Kühlkette unterbrochen wird, könnte bei der Nutzung bzw. beim Verzehr des Produkts in äusserst kritischen Fällen das Leben von Personen gefährdet werden. Daher gilt eine Unterbrechung der Kühlkette als Verstoss.

Die GDP-Qualitätsrichtlinien (Good Distribution Practice) beschreiben die Mindeststandards, die erfüllt werden müssen, um zu gewährleisten, dass die Qualität und die Integrität von Medikamenten über die gesamte Lieferkette hinweg aufrecht erhalten wird. GDP gilt für die Beschaffung, die Lagerung und den Transport von Pharmawirkstoffen und anderen Inhaltsstoffen, die bei der Herstellung von Medikamenten eingesetzt werden.

US-Gesundheitsbehörde (FDA):

• FDA CFR 21 Part 203.32 Lagerungs- und Handhabungsvorschriften für Arzneimittelproben
• FDA CFR 21 Part 203.36 Dienstleister, Versand- und Mailing-Services, Co-Marketingabkommen und Buchführung durch Drittparteien
• FDA CFR 21 Part 211.150 Vertriebsverfahren
• FDA-Formular 483 Prüfungstechnische Anmerkungen

Sammlung von Regelungen und Verordnungen für Medizinprodukte in der Europäischen Union, Eudralex:

• Leitlinien für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln
• Leitlinien zu den Grundsätzen einer guten Vertriebspraxis von Wirkstoffen für Humanarzneimittel

Die GxP-Richtlinien schreiben vor, dass der Bereich qualifiziert, die Temperatur überwacht und die Überwachungsgeräte zur Einhaltung der Richtlinien kalibriert werden müssen.

Qualifiziert: Die Qualifikation des Bereichs ist ein Prozess, in dem nachgewiesen wird, dass der Bereich die Anforderungen für seinen vorgesehenen Zweck erfüllt.

Überwacht: Die kritischen Kontrollparameter (unter anderem die Temperatur) werden gemessen und für die spätere Verwendung gespeichert (bisweilen bis zu 18 Jahre lang oder darüber hinaus).

Kalibriert: Die Geräte, die zu Überwachungszwecken eingesetzt werden, zeigen die korrekten Werte an.

Die Geräte werden regelmässig kalibriert um zu gewährleisten, dass bei den Messungen immer korrekte Werte angezeigt werden.

Die Regeln geben nicht vor, wie die Bestimmungen erfüllt werden müssen, daher kann der Benutzer festlegen, wie der Bereich qualifiziert und überwacht werden soll und wie häufig die Geräte kalibriert werden sollen.

Das US-amerikanische Arzneibuch legt einen temperaturgesteuerten Managementprozess fest, um die Produktqualität zu gewährleisten:

• Definition von Temperaturvorgaben für Produkte (Stabilitätsplan, Untersuchungen der Temperaturzyklen, Tests der Produktstabilität)
• Definition von Temperaturkontrollen (Lagerung & Transport)
• Temperaturüberwachung (Lagerung & Transport)
• Verwaltung von Vorgaben.

Sobald die Vorgaben für die Produkttemperatur festgelegt wurden, bieten die Anforderungen für Verpackung und Lagerung USP 659 Definitionen für Lagerbedingungen im Hinblick auf die Lagerung und Verteilung von Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Medizinprodukten sowie Arzneimitteln, Geräten, Kombinationsprodukten und Nahrungsergänzungsmitteln.

Für alle Produkte sollten spezifische Anweisungen in Bezug auf die Lagerbedingungen (Temperatur oder Feuchte), bei der ein Artikel gelagert und versandt werden muss, vorgegeben werden. Für die Temperatur und Lagerung von Arzneimitteln gelten folgende Definitionen:

• Gefrierkammer: -25…-10°C.
• Kühlschrank: 2…8°C.
• Kalt: 8°C
• Kühl: 8…15 °C
• Raumtemperatur: Die in einem Arbeitsumfeld herrschende Temperatur.
• Kontrollierte Raumtemperatur: 20…25°C. Die mittlere kinetische Temperatur sollte 25°C nicht übersteigen, Abweichungen zwischen 15 und 30°C sind jedoch zulässig, vorübergehende Spitzen bis 40°C sind zulässig, sofern sie eine Dauer von 24 Stunden nicht überschreiten. Spitzen über 40°C können zulässig sein, wenn der Hersteller dies zulässt.
• Warm: 30…40°C.
• Übermässige Hitze: >40°C.
• Trockener Ort: durchschnittliche relative Feuchte >40 % bei 20°C.
• Vor Frost schützen.
• Vor Licht schützen.

WAS BEDEUTET MITTLERE KINETISCHE TEMPERATUR?

Die mittlere kinetische Temperatur ist die Gesamteinwirkung der Temperatur auf einen Gegenstand oder ein Produkt über eine gewisse Zeit.

Auszug aus ICH Topic Q 1 A (R2): Stabilitätsprüfung von neuen Arzneimitteln und Produkten:

Mittlere kinetische Temperatur: Eine einzelne Temperaturabweichung, die - falls sie über einen bestimmten Zeitraum aufrecht erhalten wird - die gleiche thermische Herausforderung darstellt, wie Temperaturschwankungen nach oben und unten über einen äquivalenten definierten Zeitraum. Die mittlere kinetische Temperatur ist höher als die arithmetische Durchschnittstemperatur und berücksichtigt zudem die Arrhenius-Gleichung.

Sobald die Anwendung des Bereichs definiert wurde, wird ein Temperatur-Mapping durchgeführt, um sicherzustellen, dass der gesamte Raum innerhalb des festgelegten Temperaturbereichs kontrolliert wird. Bei diesem Mapping werden die heissen und kalten Stellen innerhalb des Bereichs definiert, die anschliessend überwacht werden müssen.

Die Qualifikation des Bereichs soll anhand von wissenschaftlichen Nachweisen belegen, dass der Bereich für den vorgesehenen Zweck geeignet ist.

Bereiche, die im Hinblick auf GDP-Anwendungen qualifiziert werden müssen:

• Lagerbereiche: Lager, Werkstatt, Kühl- und Gefriergeräte, …
• Transporteinrichtungen: Isolierboxen, temperaturkontrollierte PKWs, Transporter und LKWs, Luftfracht-Container, Kühlcontainer/-wagen, …

• EU GDP-Richtlinien (Kapitel 3 - Anlagen und Ausrüstung)
• Im WHO-Supplement 8 „Temperatur-Mapping von Lagerbereichen“ wird erläutert, wie ein systematisches Mapping-Verfahren in Bereichen mit kontrollierter Temperatur ausgeführt wird.
• USP 1079 beinhaltet ebenfalls Richtlinien zum Temperatur-Mapping.

Rotronic bietet Geräte zum Mapping sowie Mietausrüstung und komplette Mapping-Dienstleistungen.