L'importanza della temperatura nell'industria farmaceutica

Normative

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sviluppa norme e standard internazionali con lo scopo di regolamentare i prodotti sanitari ed eliminare i medicinali substandard, ma le aziende farmaceutiche sono tenute a rispettare le norme dell'OMS?

L'International Council for Harmonisation for Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH, ovvero la Conferenza internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei farmaci ad uso umano) riunisce le autorità normative e le aziende farmaceutiche e sviluppa linee guida ICH applicate poi dalle autorità normative. Per autorità normativa si intende un'agenzia pubblica o governativa responsabile che crea norme e regolamenti destinati ad una specifica area di applicazione; ogni paese dispone della propria autorità normativa e, di conseguenza, di norme e regolamenti propri.

Le autorità più note sono la Food and Drug Administration (FDA) statunitense e la EudraLex – EU Legislation, che disciplinano chi ha facoltà di produrre, stoccare e distribuire prodotti medicinali. I prodotti medicinali possono essere fabbricati in un paese ma importati da un altro: in questo caso tali prodotti sono soggetti all'autorità del paese ricevente. Pertanto è ragionevole che tutte le autorità normative siano allineate.

Tuttavia, dal momento che le normative lasciano spazio all'interpretazione, sono state create organizzazioni per garantire che tutte le aziende tenute al rispetto delle norme comprendano i regolamenti e vi si attengano:

  • La International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE),
  • La US Pharmacopeia (USP),
  • L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

La International Organisation for Standardization (ISO) è un'organizzazione internazionale indipendente che sviluppa standard internazionali. Il rispetto di tali standard è volontario e non obbligatorio, tuttavia le autorità normative possono usare standard a supporto delle normative tecniche.

Perciò la risposta alla domanda iniziale è no, le aziende farmaceutiche non sono tenute a conformarsi alle norme e agli standard dell'OMS per trattare prodotti farmaceutici. L'azienda tenuta al rispetto delle norme deve conformarsi alle normative definite dall'autorità normativa locale, ma può usare le norme e gli standard dell'OMS come strumento ausiliario per raggiungere la conformità alle normative.

La temperatura definisce la qualità del prodotto

Quando alcuni prodotti sono esposti a temperature non corrette la loro qualità non è più garantita. Ciò si rivela di importanza cruciale per i settori farmaceutico, cosmeceutico ed alimentare, in quanto le vite dei consumatori possono essere messe a rischio dalle conseguenze che una temperatura non corretta può avere sui prodotti/ingredienti: si pensi alla decomposizione, alla diminuzione dell'efficacia/del gusto e al deterioramento.

Nel settore farmaceutico sono state messe in atto normative mirate alla protezione dei pazienti e alla fornitura di prodotti di qualità garantita, sicuri ed efficaci. Il campo di temperatura, insieme ad altri parametri, individuato per garantire la qualità del prodotto è definito nel corso della valutazione del rischio del prodotto.

Cosa sono i prodotti farmaceutici:

Farmaci, medicine, vaccini, principi attivi farmaceutici (API), campioni di tessuto umano, biofarmaci, dispositivi medici…


Applicazioni

Ecco una panoramica delle applicazioni per le quali il monitoraggio della temperatura è di importanza fondamentale:

  • Monitoraggio criogenico
  • Monitoraggio di temperature ultra-basse (compreso il ghiaccio secco)
  • Monitoraggio di frigoriferi/freezer
  • Test della stabilità
  • Monitoraggio di incubatrici
  • Monitoraggio di merce stoccata
  • Monitoraggio di magazzini
  • Monitoraggio di centri di distribuzione
  • Monitoraggio di camere sterili
  • Monitoraggio di mezzi di trasporto (camion, aeroplani, container, treni…)
  • Monitoraggio di punti vendita del settore sanitario (farmacie, veterinari, dentisti, ospedali…)
  • Monitoraggio di banche del sangue
  • Monitoraggio di banche dei tessuti
  • Monitoraggio di biobanche
  • Monitoraggio di laboratori di taratura

LINEE GUIDA PER LA QUALITÀ

Le linee guida GxP per la qualità, sviluppate dalle autorità normative, sono studiate per disciplinare la qualità del prodotto lungo tutto il suo ciclo di vita.





Inizialmente durante la fase di sviluppo di un nuovo medicinale:





Una volta completata la fase di R&D e che il prodotto farmaceutico è stato approvato dall'organismo normativo, la produzione viene incrementata e i medicinali vengono resi disponibili per i pazienti


Good Laboratory Practice (GLP): si tratta di una serie di norme e criteri relativi ad un sistema di qualità che interessa il processo organizzativo e le condizioni nelle quali vengono pianificati, eseguiti, monitorati, registrati, riportati ed archiviati studi non clinici sulla sicurezza sanitaria ed ambientale.

Good Distribution Practice (GDP): indica gli standard minimi che devono essere rispettati per garantire il mantenimento della qualità e dell'integrità dei medicinali lungo la catena logistica. La GDP si applica all'approvvigionamento, allo stoccaggio e al trasporto di principi attivi farmaceutici e di altri ingredienti impiegati nella produzione di medicinali.

Good Manufacturing Practice (GMP): si tratta degli standard minimi che un'azienda farmaceutica deve rispettare nei processi produttivi. Per quanto riguarda la GMP, ecco le linee guida stilate dalla FDA e dalla UE:

  • FDA 21 CFR Part 210: Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing Processing, packing, or Holding of Drugs (Good Manufacturing Practice attuale nel processo produttivo, nell'imballaggio o per la detenzione di medicinali)
  • FDA 21 CFR Part 211: Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals (Good Manufacturing Practice attuale per i farmaci finiti)
  • EudraLex – Volume 4 – Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines (linee guida sulle Good Manufacturing Practice)

LA CONFORMITÀ ALLE NORMATIVE GXP

Quando viene installato un sistema di monitoraggio, i dati generati devono essere valutati per garantire che la temperatura sia sempre entro i limiti specifici.

Qualificato: la qualifica dell'area è il processo che mira a provare che l'area è conforme ai requisiti imposti dall'uso previsto.

Monitorato: i parametri di controllo critici (fra cui la temperatura) vengono misurati e salvati per un uso ulteriore (a volte per un periodo di 18 anni o addirittura di più).

Tarato: i dispositivi usati ai fini del monitoraggio stanno visualizzando valori corretti. I dispositivi vengono tarati ad intervalli regolari per garantire che le misure corrispondano sempre a valori corretti.

Le normative non stabiliscono in che modo si può essere conformi, pertanto l'utente può definire in che modo qualificare e monitorare le aree e con quale frequenza tarare i dispositivi.


COME LAVORARE CON LE LINEE GUIDA GXP

Quando viene installato un sistema di monitoraggio, i dati generati devono essere valutati per garantire che la temperatura sia sempre entro i limiti specifici.

Usando un sistema stand-alone, i dati non saranno live, il che significa che qualsiasi scostamento di temperatura verificatosi sarà visibile solo una volta scaricati i dati.

Con un sistema di monitoraggio continuo, invece, non appena viene superato un limite, l'utente viene allertato via e-mail, SMS o telefono e viene messo in grado di agire o reagire di conseguenza, conoscendo esattamente dove è scattato l'allarme, quando è cominciato, da quanto tempo è in corso e chi lo ha visto.

L'audit trail del sistema di monitoraggio continuo consente ad utenti ed auditor di controllare un'area, osservando esattamente cosa è successo e quando, comprese tutte le informazioni aggiunte dall'utente nel sistema, stabilendo quali procedure operative standard (SOP) sono state eseguite ed anche definendo quali azioni correttive e preventive sono necessarie.

In ogni caso uno scostamento della temperatura significa che qualcosa deve essere fatto!


NON-CONFORMITÀ

Quando viene eseguito un audit ma risulta che i requisiti normativi non sono rispettati, allora viene documentata una non-conformità. Il modulo FDA Form 483 "Notice of Inspectional Observations" (notifica delle osservazioni relative alle ispezioni) rappresenta la documentazione di una non-conformità rilevata in seguito ad un audit FDA. Una volta che un'azienda ha ricevuto un modulo 483, i dati sono disponibili pubblicamente. Nel 2019 sono stati osservati e documentati oltre 155 problemi di monitoraggio ambientale (riguardanti principalmente la temperatura) negli ambiti dei medicinali, dei dispositivi medici, dei tessuti umani destinati ai trapianti, dei medicinali veterinari e dei biofarmaci.




AMBIENTI CONTROLLATI

In fase di progettazione di una struttura, il building management system (BMS) rappresenta una parte integrante del progetto. Il BMS gestisce tanti servizi all'interno di una struttura, fra i quali heating, ventilation and air conditioning (HVAC), ovvero il riscaldamento, la ventilazione e il condizionamento dell'aria di un edificio, con il supporto di sensori situati in tutta la struttura. Al fine di garantire il controllo corretto del sistema HVAC da parte del BMS, è possibile procedere all'installazione di un sistema di monitoraggio ambientale (environmental monitoring system, EMS). Il sistema EMS monitorerà tutti i parametri di controllo critici, individuati durante la valutazione del rischio del prodotto, nei punti critici definiti nel corso della qualifica della struttura.

La temperatura sarà controllata anche negli ambienti controllati in fase di R&D nonché nelle applicazioni di trasporto e stoccaggio. È richiesto un monitoraggio anche per garantire che il controllo della temperatura sia effettuato correttamente!





For controlled environments within the R&D phase as well as transportation and storage applications, the temperature will also be controlled. Monitoring is also required to ensure that the temperature control is being done correctly!


QUALIFICA DELL'AREA

La qualifica dell'area ha lo scopo di dimostrare, ricorrendo a prove scientifiche, che l'area è idonea all'uso previsto.

La norma USP 659 Packaging and storage requirements (requisiti di confezionamento e stoccaggio) definisce le condizioni di stoccaggio rilevanti per lo stoccaggio e la distribuzione di principi attivi, eccipienti e prodotti medicali, come farmaci, dispositivi, prodotti combinati e integratori alimentari.

Tutti i prodotti dovrebbero essere dotati di specifiche istruzioni per quanto concerne le condizioni di stoccaggio (temperatura o umidità) alle quali un articolo deve essere conservato e spedito (in base agli studi di stabilità):

  • Freezer: -25…-10°C.
  • Frigorifero: 2…8 °C.
  • Freddo: 8 °C
  • Fresco: 8…15 °C.
  • Temperatura ambiente: la temperatura prevalente in un ambiente di lavoro.
  • Temperatura ambiente controllata: 20…25 °C. Temperatura cinetica media non superiore ai 25 °C, ma escursioni fra 15…30 °C sono consentite, sono permessi picchi transitori fino a 40 °C per meno di 24 ore. Sono permessi picchi superiori ai 40 °C solo se il produttore lo prevede.
  • Cos'è la temperatura cinetica media.
  • Calore eccessivo: >40 °C.
  • Excessive heat: >40°C.
  • Luogo secco: umidità relativa media >40% a 20 °C.
  • Proteggere dal congelamento.
  • Proteggere dalla luce.

COS'È LA TEMPERATURA CINETICA MEDIA

La temperatura cinetica media esprime l'effetto totale della temperatura su un oggetto o un prodotto in un determinato periodo di tempo.

Estratto dalla linea guida ICH Topic Q 1 A (R2): Stability Testing of new Drug Substances and Products (test della stabilità di nuove sostanze e prodotti medicinali):

Temperatura cinetica media: una temperatura singola derivata che, se mantenuta per un periodo di tempo definito, fornisce a una sostanza, o a un medicinale, la stessa spinta termica che sarebbe sperimentata durante lo stesso periodo di tempo definito a temperature superiori e inferiori. La temperatura cinetica media è superiore alla media aritmetica delle temperature e tiene conto dell'equazione di Arrhenius.

Una volta definita l'applicazione dell'area, viene eseguito un mapping della temperatura per garantire che l'intero locale sia tenuto sotto controllo e la temperatura resti entro i campi stabiliti. Questo mapping definirà i punti caldi e freddi all'interno dell'area che necessitano di essere monitorati.

Il Supplement 8, temperature mapping of storage areas, ovvero il supplemento 8 alla serie di relazioni tecniche dell'OMS, Mappatura della temperatura delle aree di stoccaggio, offre indicazioni su come effettuare una procedura di mapping sistematica in aree a temperatura controllata.

Anche la USP 1079 mette a disposizione linee guida riguardanti il mapping della temperatura.

Rotronic offers devices for mappings, as well as rental kit and complete mapping services.


INSTALLAZIONE DI UN SISTEMA DI MONITORAGGIO

L'analisi dei rischi sarà di supporto per definire quale tipo di sistema di monitoraggio sia necessario e, a tale proposito, l'ISPE offre la GAMP5 Guide: Compliant GxP Computerized Systems (Guida GAMP5: sistemi computerizzati conformi a GxP) a sostegno di utenti tenuti al rispetto delle norme e di fornitori per la messa a disposizione di una soluzione idonea in grado di rispettare le normative GxP.

Rotronic offre i seguenti data logger elettronici ai fini del monitoraggio:


Se il monitoraggio viene eseguito in modo digitale, il sistema di monitoraggio dovrebbe corrispondere a quanto disposto dalle normative della FDA 21 CFR Part 11 e dell'Allegato 11 UE.

Rotronic offre le seguenti soluzioni software di categoria 4 secondo le linee guida GAMP5 conformi alle normative relative agli obiettivi di monitoraggio:

  • HW4 (monitoraggio stand-alone).
  • RMS (monitoraggio continuo).

I VANTAGGI DI RMS IN BREVE

1) Conformità alle norme FDA 21 CFR Part 11/Allegato 11 UE e design basato sulle linee guida GAMP5.
2) Monitoraggio continuo.
3) Allarmi via e-mail, SMS e telefono.
4) Uso facile ed intuitivo.


Il sistema di monitoraggio (stand alone o continuo) necessita di essere validato per garantire la sua idoneità all'uso previsto sulla base dell'approccio basato sul rischio delle linee guida GAMP5 riguardanti le raccomandazioni sui sistemi computerizzati conformi alla norma GxP.


SCELTA DI UN DISPOSITIVO

La norma USP 1118 Monitoring Devices – Time, temperature and humidity (dispositivi di monitoraggio - tempo, temperatura ed umidità) offre una panoramica dei dispositivi di misura che possono essere usati e illustra le varie tecnologie.

Per i data logger elettronici cablati o wireless Rotronic ricorre alle seguenti tecnologie:

Sensori di temperatura:


Sensori di umidità relativa:


TARATURA DEL DISPOSITIVO

I dispositivi Rotronic possono essere tarati tramite display del dispositivo stesso o attraverso il software corrispondente. Rotronic offre una serie di dispositivi d taratura per la temperatura e l'umidità relativa:

RMS dispone di uno strumento di gestione della taratura che documenta lo storico delle tarature ed invia dei promemoria relativi alle prossime tarature. Rotronic offre anche servizi di taratura:

  • Tarature on site.
  • Tarature ISO 9001.
  • Tarature ISO 17025.

Training

Rotronic offre training su hardware e software per garantire che gli utenti siano in grado in tutto e per tutto di usare le nostre soluzioni per applicazioni GxP.


SERVIZI

Rotronic è attrezzata per supportare i clienti con i seguenti servizi

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