Monitoraggio camera sterili

Le camere sterili o le zone sterili sono applicazioni critiche ricorrenti in settori come quelli farmaceutico, dei dispositivi medici, sanitario, aerospaziale e microelettronico. È nota la loro applicazione per processi in condizioni asettiche o la produzione in ambiente sterile.

Qualsiasi condizione ambientale può rappresentare un parametro critico in grado di pregiudicare la qualità del prodotto. Nelle camere sterili viene controllata la contaminazione dell'aria al fine di garantire la qualità del prodotto e l'integrità del processo. In ogni caso è l'operatore umano la fonte maggiore di contaminazione microbiologica all'interno di una camera sterile! All'interno di un camera sterile è possibile controllare/monitorare anche tante altre condizioni ambientali come l'umidità relativa, la temperatura, la pressione differenziale e il flusso d'aria.

Per stabilire quali parametri debbano essere controllati/monitorati, è necessario eseguire una valutazione del rischio durante la quale si esaminano gli effetti di ciascun parametro sul prodotto.

La raccolta di norme e regolamenti che disciplinano il settore dei farmaci nell'Unione Europea, Eudralex:

  • ISO 14644: Camere bianche ed ambienti associati controllati.
  • ISO 14698: Camere bianche ed ambienti associati controllati – Controllo della biocontaminazione.
  • ISO 21501-4: Determination of particle size distribution – Single particle light interaction methods – Part 4: Light scattering airborne particle counter for clean spaces (determinazione della distribuzione dimensionale delle particelle – Metodi di interazione luminosa delle particelle – Parte 4: Contatore di particelle aerodisperse in liquidi a diffusione luminosa per camere bianche)
  • Allegato 1 GMP UE: Manufacture of Sterile Medicinal Products (fabbricazione di medicinali sterili).
  • Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice (guida per il settore: prodotti farmaceutici sterili fabbricati in processo asettico - good manufacturing practice attuale)
  • United States Pharmacopeia Chapter <1116>: Microbiological evaluation of clean rooms and other controlled environments (USP<1116>, capitolo 1116 USP: valutazione microbiologica di camere sterili ed altri ambienti controllati)
  • Federal Standard 209E: Airborne particulate cleanliness classes in cleanrooms and clean zones (standard federale statunitense 209E: classi di pulizia in base alle particelle aerodisperse in camere sterili e zone sterili) Questa norma FED-STD-209 è stata cancellata e sostituita dagli standard ISO 14644.
  • PDA Technical Report No. 13: Fundamentals of an Environmental Monitoring Program (report tecnico PDA n. 13: elementi fondamentali di un programma di monitoraggio ambientale)

Sia l'Allegato 1 GMP UE che la Guidance for Industry della FDA stabiliscono che le camere sterili e i dispositivi per l'aria pulita debbano essere classificati in conformità alla norma ISO 14664-1.

La norma ISO 14664 Part 1: Classification of air cleanliness by particle concentration (classificazione della pulizia dell'aria in base alla concentrazione di particelle) specifica la classificazione della pulizia dell'aria in termini di concentrazione di particelle aerodisperse. Le classi ISO riferite alle camere sterili definiscono il numero di particelle consentito per metro cubo di aria:

Numero di classe ISO (N)Concentrazioni massime consentite (particelle/m3) di particelle pari o superiori alle dimensioni considerate, mostrate sotto
1 0,2 μm 0,3 μm 0,5 μm 1 μm 5 μm
1 10b d d d d e
2 100 24b 10b d d d
3 1000 237 102 35b d e
4 10000 2370 1020 352 83b e
5 100000 23700 10200 3520 832 d,e,f
6 1000000 237000 102000 35200 8320 293
7 c c c 352000 83200 2930
8 c c c 3520000 832000 29300
9g c c c 35200000 8320000 293000

La norma ISO 14664 fa riferimento alla norma ISO 21501-4 per quanto riguarda i requisiti di taratura.


La classificazione:

La classificazione di una camera sterile può essere eseguita periodicamente in base alla valutazione del rischio dell'applicazione e tipicamente su base annuale. Quando l'installazione è dotata di un monitoraggio continuo della pulizia dell'aria, gli intervalli di tempo fra le classificazioni può essere aumentato. La norma ISO 14644-1 definisce la quantità di posizioni di campionamento in base alla dimensione della camera sterile:

Numero di classe ISO (N)Luoghi di campionamento relativi all'area della camera bianca
Superficie della camera bianca (m2) inferiore o uguale a Numero minimo di punti di campionamento da sottoporre a prova (NL)
2 1
4 2
6 3
8 4
10 5
24 6
28 7
32 8
36 9
52 10
56 11
64 12
68 13
72 14
76 15
104 16
108 17
116 18
148 19
156 20
192 21
232 22
276 23
352 24
436 25
636 26
1000 27
>1000 Formula (A.1)

NOTA 1: Se l'area considerata cade tra due valori della tabella, il maggiore dei due deve essere selezionato.

NOTA 2: Nel caso di flusso d'aria unidirezionale, l'area può essere considerata come la sezione trasversale dell'aria in movimento perpendicolare alla direzione del flusso d'aria. In tutti gli altri casi l'area può essere considerata come l'area piano orizzontale della camera bianca o zona pulita.


Come misurare le particelle:

Un contatore di particelle aerodisperse in liquidi a diffusione luminosa è la base per la determinazione della concentrazione delle particelle aerodisperse ed è in grado di contare e rilevare le dimensioni delle singole particelle aerodisperse e di riportare i dati relativi alle

dimensioni in termini di diametro ottico equivalente. Le principali dimensioni monitorate sono pari a 0,5 µm e 5 µm e sono visualizzate in particelle/m3 o particelle/ft3; la norma ISO 14664 specifica un flusso di 1 piede cubo al minuto per particelle contate pari o superiori a 5 µm. Lighthouse, Particle Measuring Systems, Beckman Coulter e Climet sono solo alcuni dei fornitori di contatori di particelle presenti sul mercato.

ISO 14664 -2: monitoraggio per fornire prova della performance della camera sterile per quanto attiene alla pulizia dell'aria attraverso la concentrazione di particelle

La norma ISO 14664-2 stabilisce che un monitoraggio continuo offre diversi benefici ed una visione particolareggiata della performance della camera sterile e che con uno strumento di valutazione del rischio adeguato si dovrebbe creare un piano di monitoraggio e procedere alla sua implementazione e al suo mantenimento.

Il piano di monitoraggio definirà quali siano i parametri che necessitano di monitoraggio nonché il numero di dispositivi di misura e la loro posizione specifica all'interno della camera sterile, insieme ai livelli di allarme e di azione richiesti.

L'implementazione del monitoraggio continuo contribuirà a conformarsi ai requisiti posti dalla norma ISO 14644-1.

LA SOLUZIONE DEL SISTEMA DI MONITORAGGIO ROTRONIC MONITORING-SYSTEM

Il sistema di monitoraggio Rotronic Monitoring-System (RMS) è un software di categoria 4 secondo le linee guida GAMP©5 associato a hardware di categoria 1, che offre agli utenti supporto nel monitoraggio delle applicazioni conformi a GxP, nell'esame degli attributi qualitativi critici e nel monitoraggio dei parametri di processo più delicati, consentendo così loro di concentrarsi sulla sicurezza del paziente, sulla qualità del prodotto e sull'integrità dei dati, nonché sulla conformità all'Allegato 11 EudraLex e alla FDA 21 CFR Part 11.

RMS consente all'utente di configurare un avviso (preallarme) ed un allarme per ogni punto di misura. È possibile configurare l'avviso e l'allarme con un ritardo (ad esempio per la pressione differenziale) ed un'isteresi. È possibile anche impostare le ripetizioni delle notifiche per garantire che gli eventi critici non vengano dimenticati, con avvisi ed allarmi che possono essere inviati tramite e-mail, SMS e telefono.

La norma ISO 14644-2 offre un approfondimento nei livelli di allarme e di azione nonché nella generazione di troppi allarmi. RMS consentirà ad utenti specifici di adattare i vari livelli al fine di garantire il mantenimento di livelli ottimali: tutte le modifiche vengono documentate all'interno dell'audit trail, segnalando l'utente che le ha effettuate, la marcatura oraria e i valori prima e dopo la modifica.

Tutte le variazioni nei livelli possono essere viste facilmente e rapidamente in RMS. Ogni evento può essere gestito e commentato al fine di disporre di tutte le informazioni rilevanti in caso di audit. RMS è stato realizzato a livello digitale, il che significa che qualsiasi modifica nell'hardware sarà visibile nell'audit trail RMS.

Lo strumento di analisi dei dati integrato in RMS può essere di supporto sia in fase di classificazione che in fase di monitoraggio. È possibile definire posizioni critiche e rappresentative nonché stabilire correlazioni fra i vari parametri e uno stato operativo della camera sterile (a riposo o in funzione) così come le fasi di pulizia per rivedere la performance dell'installazione, che potrebbe avere influenza sui livelli di pulizia.

Lo strumento di analisi dei dati può essere utilizzato anche come supporto per la determinazione dei livelli di allarme e di azione basati sulle strategie definite nella norma ISO 14644-2.

RMS offre una serie di calcoli aggiuntivi a supporto dell'utente al fine di ottenere il meglio dal sistema. La norma ISO 14644-2 stabilisce che, ad esempio, i limiti della pressione differenziale possano essere ritardati al fine di evitare notifiche troppo frequenti. RMS non solo offre una funzione di ritardo ma anche un filtro PT1, ossia un filtro passa basso che blocca rumore e picchi. Il funzionamento del filtro PT1 si basa sulla risposta al gradino del sistema - una risposta di un sistema (output del sistema) ad una funzione gradino Heaviside in un input di sistema (ad es. una funzione gradino 0 -> 1). Il modello matematico descrive una risposta al gradino del sistema che segue una funzione E. Livello di output (t) = 1-e^(-t/T).

RMS è in grado di calcolare anche il flusso dell'aria e la sua velocità.

RMS mette a disposizione uno strumento di gestione della taratura. Da un lato, tutti i dispositivi possono essere tarati all'interno di RMS, offrendo così una tracciabilità totale così come auspicato dalla norma ISO 21501-4. RMS è in grado anche di generare e documentare i report di taratura. La norma ISO 21501-4 prevede una taratura minima annuale; la funzione di promemoria presente in RMS aiuterà a definire e a ricordare quando un dispositivo necessita di nuova taratura.

Rotronic integrerà qualunque contatore di particelle in RMS, grazie all'uscita 4…20mA o all'uscita MODBUS TCP.

Rotronic offre un'ampia gamma di data logger cablati e wireless per tutti i parametri di misura. Rotronic offre una serie di sensori analogici e digitali. Si riesce ad integrare agevolmente anche i dispositivi MODBUS TCP e i dispositivi analogici di terzi.

Monitoraggio ambientale: umidità relativa, temperatura, pressione differenziale, ossigeno, anidride carbonica…

Monitoraggio dell'aria compressa: punto di rugiada, ossigeno…

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