Reinraum Monitoring & Reinraum Überwachung

Reinräume oder Reinraumzonen sind kritische Anwendungen in Branchen, wie beispielsweise Arzneimittel, Medizinprodukte, Gesundheitswesen, Luftfahrt und Mikroelektronik. Die Anwendungen sind als aseptische Verarbeitung oder Herstellung in einer sterilen Umgebung bekannt.

Alle Umgebungsbedingungen können kritische Parameter sein, die die Produktqualität beeinflussen. In Reinräumen wird die Kontamination kontrolliert, um die Produktqualität und die Prozessintegrität zu gewährleisten. In allen Fällen ist der menschliche Bediener die weitaus grösste Quelle für mikrobielle Kontamination in einem Reinraum. In Reinräumen können auch verschiedene andere Umgebungsbedingungen kontrolliert/überwacht werden, wie relative Feuchte, Temperatur, Differenzdruck und Luftstrom.

Um festzulegen, welche Parameter kontrolliert/überwacht werden sollten, muss eine Risikobetrachtung durchgeführt werden, in der die Auswirkung jedes einzelnen Parameters auf das Produkt beurteilt wird.

Sammlung von Regelungen und Verordnungen für Medizinprodukte in der Europäischen Union, Eudralex:

  • ISO14644: Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche.
  • ISO14698: Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche - Biokontaminationskontrolle.
  • ISO 21501-4: Bestimmung der Partikelgrössenverteilung - Partikelmessung durch Lichtstreuung an Einzelpartikeln - Teil 4: Luft-Streulichtpartikelzähler für Reinräume.
  • EU GMP Anhang 1: Herstellung steriler Arzneimittel.
  • Industrie-Leitfaden: Sterilherstellung von sterilen Arzneimitteln unter Beachtung der guten Herstellpraxis.
  • US-Arzneibuch, Kapitel <1116>: Mikrobiologische Bewertung von Reinräumen und anderen kontrollierten Umgebungen (USP<1116>).
  • US Federal Standard 209E: Feinstaub-Reinheitsklassen in Reinräumen und Reinraumbereichen. Dieser FED-STD-209 wurde aufgehoben und durch die ISO 14644-Standards ersetzt.
  • PDA Technischer Bericht Nr. 13: Grundlagen eines Umgebungs-Monitorinprogramms.

Sowohl der EU GMP Anhang 1 als auch die FDA-Leitlinien für die Industrie besagen, dass Reinäume und Reinraumgeräte in Übereinstimmung mit ISO 14664-1 klassifiziert werden müssen.

ISO 14664 Teil 1: „Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration“" legt die Klassifizierung der Luftreinheit im Hinblick auf die Konzentration an luftgetragenen Partikeln fest. Für Reinräume der ISO-Klassen ist die zulässige Anzahl an Partikeln pro Kubikmeter Luft definiert:

ISO-Klasse (N)Maximal zulässige Konzentration (Partikel/m³) an Partikeln grösser oder gleich der jeweils angeführten Grösse, wie nachfolgend dargestellt
1 0,2 μm 0,3 μm 0,5 μm 1 μm 5 μm
1 10b d d d d e
2 100 24b 10b d d d
3 1000 237 102 35b d e
4 10000 2370 1020 352 83b e
5 100000 23700 10200 3520 832 d,e,f
6 1000000 237000 102000 35200 8320 293
7 c c c 352000 83200 2930
8 c c c 3520000 832000 29300
9g c c c 35200000 8320000 293000

ISO 14664 bezieht sich auf ISO 21501-4 in Bezug auf die Kalibrierungsvorgaben.


Die Klassifizierung:

Die Klassifizierung eines Reinraums kann regelmässig auf der Basis einer Risikobetrachtung der Anwendung durchgeführt werden; dies erfolgt üblicherweise jährlich. Ist die Anlage mit einer kontinuierlichen Überwachung der Luftreinheit ausgerüstet, können die Zeitintervalle zwischen den Klassifizierungen verlängert werden. ISO 14644-1 definiert die Anzahl an Probenahmepunkten basierend auf der Grösse des Reinraums:

ISO-Klasse (N)Probenahmestellen im Verhältnis zur Reinraumfläche
Fläche des Reinraums (m2) kleiner oder gleich wie Mindestanzahl der zu prüfenden Probenahmestellen (NL)
2 1
4 2
6 3
8 4
10 5
24 6
28 7
32 8
36 9
52 10
56 11
64 12
68 13
72 14
76 15
104 16
108 17
116 18
148 19
156 20
192 21
232 22
276 23
352 24
436 25
636 26
1000 27
>1000 Formel (A.1)

ANMERKUNG 1: Wenn der betrachtete Bereich zwischen zwei Werte in der Tabelle fällt, sollte der grössere der beiden Werte gewählt werden.

ANMERKUNG 2: Im Falle einer unidirektionalen Luftströmung kann die Fläche als der Querschnitt der sich bewegenden Luft senkrecht zur Richtung der Luftströmung betrachtet werden. In allen anderen Fällen kann die Fläche als die horizontale Planfläche des Reinraums oder der Reinzone angesehen werden.


Partikelmessung:

Eine Partikelmessung durch Lichtstreuung an Einzelpartikeln ist die Grundlage für die Bestimmung der Konzentration an luftgetragenen Partikeln. Auf diese Weise ist es möglich, die luftgetragenen Partikel zu zählen, ihre Grösse zu bestimmen und die Daten in Hinsicht auf den optischen Äquivalentdurchmesser zu erfassen. Die hauptsächlich überwachten Grössen sind 0,5 µm und 5 µm; die Messung wird in Partikeln/m³ oder in Partikeln/ft³ angegeben. Der Standard ISO 14664 spezifiziert einen Durchfluss von 1 cfm für die Zählung von Partikeln mit einer Grösse gleich oder über 5 µm. Lieferanten von Partikelzählern sind Lighthouse, Particle Measuring Systems, Beckman Coulter und Climet, um nur einige zu nennen.


ISO 14664 -2: Monitoring zum Nachweis der Reinraum-Leistungsfähigkeit im Hinblick auf die Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration

ISO 14664-2 besagt, dass die kontinuierliche Überwachung verschiedene Vorteile und eine detaillierte Übersicht über die Leistungsfähigkeit des Reinraums bietet. Mit Hilfe eine geeigneten Tools zur Risikobetrachtung sollte ein Überwachungsplan erarbeitet, implementiert und aufrecht erhalten werden

Im Überwachungsplan wird definiert, welche Parameter überwacht werden, wie viele Messgeräte an welchen Stellen im Reinraum angeordnet werden und welche Alarm- und Aktionsebenen erforderlich sind.

Die Implementierung einer kontinuierlichen Überwachung unterstützt die Umsetzung von ISO 14644-1.

USP<1116> ist lediglich eine Leitlinie und beinhaltet die Anforderung eines Umgebungs-Monitoringprogramms, das mit dem Überwachungsplan nach ISO 14664-2 vergleichbar ist.

Der Vorteil eines kontinuierlichen Monitorings besteht darin, jederzeit konsistente, qualitativ hochwertige Umgebungsbedingungen aufrecht zu erhalten und Änderungen sofort bei Eintritt zu erkennen.

Die Rotronic Monitoringsystem-Lösung

Das Rotronic Monitoring-System (RMS) ist eine Software der GAMP©5-Kategorie 4 in Kombination mit Hardware der Kategorie 1, die Benutzern dabei hilft, ihre GxP-kompatiblen Anwendungen zu überwachen, die kritischen Qualitätsattribute zu prüfen und die kritischen Prozessparameter zu überwachen. Auf diese Weise haben sie die Möglichkeit, sich auf die Patientensicherheit, Produktqualität und Datenintegrität zu konzentrieren und die Kompatibilität mit EudraLex Anhang 11 und FDA 21 CFR Part 11 zu gewährleisten.

RMS ermöglicht dem Benutzer, für jeden Messpunkt eine Warnung (Voralarm) und einen Alarm zu konfigurieren. Für den Warnhinweis und den Alarm können eine Verschiebung (beispielsweise für Differenzdruck) sowie eine Hysterese eingerichtet werden. Mitteilungen können konfiguriert werden um zu gewährleisten, dass kritische Ereignisse nicht vergessen werden; Warn- und Alarmmeldungen können per E-Mail, SMS und Telefonanruf versandt werden.

ISO 14644-2 befasst sich mit den Alarm- und Aktionsebenen und mit der Ausgabe von zu vielen Alarmmeldungen. RMS ermöglicht den einzelnen Benutzern, die verschiedenen Ebenen anzupassen, um zu gewährleisten, dass stets optimale Bedingungen aufrecht erhalten werden: Alle Änderungen werden im Audit-Trail dokumentiert, wobei neben dem Zeitstempel und den Werten vor und nach der Änderung erfasst wird, welcher Benutzer die Änderung vorgenommen hat.

Abweichungen auf allen Ebenen sind in RMS einfach und schnell sichtbar. Jedes Ereignis kann bestätigt und kommentiert werden, damit im Fall eines Audits alle relevanten Informationen zur Verfügung stehen. RMS wurde auf digitaler Ebene konzipiert, daher sind alle Hardware-Änderungen auch im RMS-Audit-Trail aufgeführt.

Das Datenanalyse-Tool in RMS ist sowohl in der Klassifizierungsphase als auch in der Überwachungsphase hilfreich. Es können kritische sowie repräsentative Stellen definiert und es können Korrelationen zwischen den verschiedenen Parametern, dem Betriebszustand des Reinraums (ausser oder in Betrieb) und den Reinigungsphasen festgestellt werden, um die Leistungsfähigkeit der Anlage zu überprüfen, die den Reinheitsgrad beeinträchtigen könnte.

Das Datenanalyse-Tool kann zudem genutzt werden, um die Alarm- und Aktionsebenen auf der Basis der in ISO 14644-2 definierten Strategien festzulegen.

RMS bietet eine Reihe zusätzlicher Berechnungen, mit denen die Benutzer das Beste aus ihrem System herausholen können. ISO 14644-2 besagt beispielsweise, dass die Differenzdruck-Grenzwerte verschoben werden können, um zu häufige Benachrichtigungen zu vermeiden. RMS bietet nicht nur eine Verzögerungsfunktion, sondern auch einen PT1-Filter, einen Tiefpassfilter, der Geräuschspitzen unterdrückt. Die Funktion des PT1-Filters basiert auf der Systemsprungantwort - der Reaktion eines Systems (Systemausgabe) mit einer Heaviside-Schrittfunktion auf eine Systemeingabe (z. B. eine 0 -> 1-Sprungfunktion). Das mathematische Modell beschreibt eine Systemsprungantwort, die einer e-Funktion folgt. Ausgangsniveau (t) = 1-e^(-t/T). Luftstrom und Luftstrom-Geschwindigkeit können mit dem RMS ebenfalls berechnet werden.

RMS beinhaltet ein Tool zum Kalibrier-Management. Zum einen können alle Geräte in RMS kalibriert werden, so dass die vollständige Rückverfolgbarkeit entsprechend den Vorgaben aus ISO 21501-4 gewährleistet ist. Des Weiteren können in RMS Kalibrierberichte erstellt und dokumentiert werden. ISO 21501-4 sieht eine Kalibrierung mindestens einmal pro Jahr vor; die Erinnerungsfunktion in RMS bietet Unterstützung dabei, festzulegen und daran zu erinnern, wann ein Gerät neu kalibriert werden muss.

Rotronic bietet eine breite Palette an Funk- oder kabelgebundenen Datenloggern für alle Messparameter. Rotronic bietet zudem zahlreiche analoge und digitale Sensoren. Auch MODBUS TCP-Fremdgeräte und analoge Geräte lassen sich einfach einbinden.

Rotronic offer a range or wired and wireless dataloggers for all measurement parameters. Rotronic offer a range of analog and digital sensors. Third party MODBUS TCP devices and analogue devices can also be easily integrated.

Umgebungs-Monitoring: relative Feuchte, Temperatur, Differenzdruck, Sauerstoff, Kohlendioxid…

Druckluft-Monitoring: Taupunkt, Sauerstoff …

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